Холестерин и реальность

Что надо знать о холестерине.

Повышенные уровни холестерина в плазме крови играют центральную роль в развитии атеросклероза. Большая часть холестерина, циркулирующего в плазме, транспортируется как составная часть липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) или ЛПВП.   Риск заболевания коронарной артерии  напрямую связан с уровнем ХС-ЛПНП в плазме и обратно связан с уровнями  ХС-ЛПВП в плазме ( Kannel et al., 1979)).

Традиционно считается, что чем выше содержание ХС- ЛПВП в плазме, тем активнее проявляется защитная функция ЛПВП. И целью профилактики  сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) является повышение этого показателя.

   Так, по данным Фрэмингемского исследования, низкие уровни   ХС-  ЛПВП  являются достоверно более мощным липидным фактором риска, чем высокие уровни. По меньшей мере в пяти различных популяционных исследованиях была подтверждена тесная корреляция между ИБС  и низкими уровнями ХС- ЛПВП, не зависимая от других факторов.   Среди  белых американцев   средний уровень ЛПВП составляет  1,2  ммоль / л  (45 мг / дл) у мужчин и 1,4  ммоль / л (55 мг / дл)   у  женщин [ 2 ].

В исследовании В.Я. Полонской и соавт. была выявлена корреляция между уровнем

 лептина и повышенным уровнем ЛПНП, С-реактивного белка, степенью выраженности ожирения  и снижением уровня ЛПВП у мужчин с коронароангиографически верифицированным атеросклерозом.

Согласуясь с данными о неодинаковом риске развития ИБС  у представителей разного пола, показано, что уровни ХС ЛПВП  у женщин в среднем на 25 % выше, чем у мужчин. Отмечена тенденция к повышению их уровней под влиянием эстрогенов и снижению под влиянием андрогенов. Низкие уровни ХС- ЛПВП  у женщин наблюдаются при сахарном диабете и ожирении, что значительно повышает риск ИБС. У долгожителей уровни ЛП этого класса обычно высокие, что частично может носить семейный характер.   В  рекомендациях  [3] по скринингу  кардиваскулярных  рисков уровень ХС ЛПВП признан сильным риск-фактором ( класс I уровень С).   До начала лечения дислипидемии  рекомендован  анализ  ХС    ЛПВП  ( класс I   уровень С).  Не требуется лечение с целью контроля  ХС ЛПВП   (Класс 3 уровень С). 

Рис. Европейские рекомендации по ЛПВП  2016г.                                                            Рис. Влияние лекарств на уровень ЛПВП.

Ежедневный прием алкоголя в небольших количествах сочетается с пониженным риском развития ИБС  и высокими уровнями ЛПВП. Механизмы этого неизвестны. У больных метаболическим синдромом,  при медленном похудании,  увеличивается  в плазме ХС ЛПВП. А при быстром похудании, более 4 кг в месяц, этот показатель снижается  ( Wirth A., 2006).                                                                                                                    При проведении профилактических мероприятий было установлено, что табакокурение сопровождается понижением уровней  ХС ЛПВП , а регулярная физическая активность – их  повышением. Регулярные физические тренировки приводят к  росту уровней ХС- ЛПВП у лиц, перенесших инфаркт миокарда.   Было доказано, что диета с низким содержанием жира и высоким процентом углеводов  приводит к снижению уровня ХС- ЛПНП, ХС- ЛПВП, и ТГ. А снижение массы тела и повышение физической активности повышает концентрацию  ХС- ЛПВП [ 9 ].  В исследовании Kaiser Permanente установлено,  что каждое повышение уровня ХС ЛПВП на 5 мг/дл  связано с 4%-м сокращением риска госпитализации по причине сердечных заболеваний или инсульта. А понижение уровня  ХС ЛПВП   на 6,5 мг/дл в свою очередь  увеличивало  риски  госпитализации на 11%. о результатам  исследования  НАТS  у 160 больных ИБС   был подтвержден  ангиографически  стеноз коронарных артерий  и низкий уровень ХС ЛПВП . Назначение витамина Е в сутки 800 мг, витамина С 25 мг, бетакаротина 100 мг, селена, симвастатина, ниацина  проводилось  3 года. В группе симвастатин+ниацин установлено повышение ХС ЛПВП на 26%,  низкая частота сердечно-сосудистых событий (ССС)- 3%.  В группе  антиоксидантов-  21% ССС, в группе симвастатин+ ниацин +антиоксиданты-  14% ССС.Назначение магния 20  ммоль (487mg) в сутки в течение 8 недель достоверно снизило уровень ОХС в плазме крови на 1,3 ммоль\л (Parki P.S.,1990).   В исследовании  ALPINE назначение  больным  АГ атенолола и гипотиазида снизило  уровень  ХС ЛПВП и повысило уровень ХС ЛПНП [10]. FISH –трайл показал, что  у больных АГ монотерапия метопрололом приводила к значительному росту уровня ТГ и снижению уровня ЛПВП.В исследовании  SLIP лечение больных АГ верапамилом 240 мг\сутки достоверно увеличило уровень ЛПВП. В трайле TOMHS при лечении больных АГ уровень ЛПВП снизился на 0,6+_0,7 мг\дл в группе ацебутолола 400 мг\сут. И повысился на 0,2+-0,7 мг\дл  в группе амлодипина 5 мг\сут. А также  на 0,6+-0,8 мг\дл в группе хлорталидона  15 мг\сут.   В исследовании с использованием  МРТ  было обнаружено, что у  носителей мутаций гена LCAT со сниженным уровнем ХС ЛПВП  чаще диагностируется  атеросклероз сонных артерий (Duivenvoorden et al, 2011 ). Также низкий уровень ЛПВП  ассоциировался  с   показателем плохой выживаемости  после   операции  аорто-коронарного  шунтирования  [ 2 ].  

Уровень ЛПВП в крови был достоверно ниже у больных  ИБС с наличием H. pylori (35,580±0,9485 мг/дл; p<0,001). После проведенной эрадикационной терапии у больных отмечено снижение уровня  ЛПНП – на 29,1±1,6%, достоверное увеличение уровня ЛПВП – на 30±2,4% (Азизов В.А.).

 11 лет наблюдения за женщинами в постменопаузе  установили  рост случаев рака при повышении уровня  ХС ЛПНП и понижении ХС ЛПВП  (tw/10.3390/jcm8060853).

  Обзор ЛПВП.               

ЛПВП представляют собой сложную группу частиц, переносящих приблизительно 20 % всего холестерина плазмы  [1 ] . В плазме преобладают сферические ЛПВП [6 ] . Они крупных размеров, от 8 до 12 нм. В гидрофобном ядре содержат эфиры ХС и триглицеридов (ТГ). По плотности  частиц  выделены два основных подкласса ЛПВП.  ЛПВП2- это большие, легкие, богатые липидами частицы.  ЛПВП3- частицы меньших размеров, плотные, богатые белком. Методом  гель-электрофореза  разделены субфракции  ЛПВП, по убыванию размера  это ЛПВП2b, ЛПВП2a, ЛПВП3a, ЛПВП3b, ЛПВП3c. Установлено преобладание свободного ХС над эфирами ХС, сфингомиелина над фосфатидилхолином для ЛПВП2в с уменьшением пропорции вправо к ЛПВП3с.    Дисковидные ЛПВП имеют малые размеры, менее 7 нм. Содержат меньше липидов, менее 30%, и больше аполипопротеидов  А1 (апоА1). Последние преобладают среди белков ЛПВП (70%). Подвижные амфипатические α -спирали апоА1 активно связывают липиды и выполняют основную функцию ЛПВП.

Применяя двумерный электрофорез, открыты подвиды ЛПВП- это пре β - частицы, содержащие апоА1 и фосфолипиды.  Не известна конкретная функция каждого из 60 видов белка.  ЛПВП  осуществляют обратный транспорт ХС из периферических тканей, в том числе из стенок артерий, в печень. Бедные липидами и богатые апоА1 ,маленькие частицы  ЛПВП вызывают редуцирование атеросклеротической бляшки, осуществляя  отток ХС из макрофагов путем АВСА1(кассетный транспортный белок). Это обусловлено большей текучестью поверхностного слоя ЛП и конформацией апоА1.  

АпоА1 является каркасным белком для частиц ЛПВП. ApoA-I зависит от белка-переносчика липидов, называемого ABCA1, который перекачивает холестерин и фосфолипиды  от внутреннего к наружному листку клеточной мембраны.

Крупные ЛПВП, так как их больше числом, через  ABCG1 транспортируют ХС и                 7-кетостерины. А посредством скэвенджер-рецепторов  класса В типа 1 (SR-B1) поглощают эфиры ХС. Без рецепторов проходит пассивная диффузия ХС по градиенту концентрации.      Маленькие плотные ЛПВП3 защищают ЛПНП от перекисного  окисления свободными радикалами. Альдегиды и окисленные ФЛ  восстанавливаются путем окисления метиониновых остатков апоА1.                                                                                                                                       Сферические ЛПВП в большей мере, чем дисковидные, ингибируют синтез провоспалительных цитокинов,  адгезию моноцитов к эндотелию, экспрессию молекул адгезии на клетках эндотелия, активацию нейтрофилов и их инфильтрацию в стенки артерий.  ЛПВП3 тормозят и аннулируют  апоптоз клеток эндотелия, вызванного факторами роста. Стимулируют миграцию и выживание эндотелиальных клеток. Уменьшают выход в цитоплазму цитохрома С и фактора индукции апоптоза.       ЛПВП2,  ЛПВП3  через SR-B1 и сфингозин-1-фосфат запускают фосфорилирование эндотелиальной  NO-синтетазы. Стимулируют синтез простациклинов (ПГI2). Такой механизм  присущ для никотиновой кислоты и дальцетрапиба.                                                                             ЛПВП2,  имея апоЕ, ингибируют активацию тромбоцитов, тканевой фактор свертывания крови, Х,Vа,VIIIа фактор.   При инфекции  ЛПВП через  апоА1 связывают и утилизируют циркулирующие  липо- полисахариды. Плотные ЛПВП, диаметром 15-21 нм, через апоL1, апоА2, апоС1,апоС2, апоС3 вызывают лизис трипаносом.  При атеросклерозе ЛПВП транспортируют избыток ХС из артериальной стенки в печень для удаления из организма.                                                                                                             При патологических состояниях меняется белковый и липидный состав плазмы. Дислипидемии, нарушение резистентности к инсулину,системное воспаление, инфекции, острый коронарный синдром, менопауза вызывают  снижение нормальной биологической активности ЛПВП. В структуре  ЛПВП3 уменьшаются эфиры ХС, апоА1, параоксоназы1, лецитинхолестеринацил-трансферазы. Увеличивается уровень ТГ. Снижается антиоксидантная и противо-воспалительная активность ЛПВП.

Рис. .Подклассы  ЛПВП и их функции.

Рис. Основные функции ЛПВP (антиоксидантная, антивоспалительная, антитромботическая, антиишемическая, антидиабетическая).

Сегодня  установлено, что уровень ХС ЛПВП не зависит от функции оттока ХС из макрофагов, и не может  быть сегодня маркером сердечно-сосудистых заболеваний         ( ССЗ).    У  лиц с генетически детерминированным высоким уровнем ЛПВП   не наблюдается  снижения  сердечно-сосудистых  заболеваний  ( Benjamin Voight, Philadelphia, online, May 16, 2012,  Lancet) .

 Индоазиаты имеют самые высокие показатели  заболеваемости ИБС,  несмотря на то, что почти половина из них на протяжении всей жизни придерживаются  вегетарианства.   У индоазиатов наблюдают уменьшение в плазме  кардио-протекторных  мелких частиц ЛПВП-3 и крупных  ЛПВП-2, среди 90%  популяции –обнаружен  дефицит наиболее ценных  ЛПВП-2b [17].   При построении функций 30-летней выживаемости среди мужчин 40-59 лет достоверная наибольшая выживаемость установлена при уровне ХС ЛПВП 1,7 ммоль\л,  но не выше (Меньщиков А.А., 2013, РФ).

В большинстве японских эпидемиологических исследований [12] не установлена связь между инсультами и  высоким уровнем  общего ХС ( ОХС).   Люди с чрезвычайно высоким уровнем холестерина ЛПВП имеют увеличенный, а не уменьшенный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, рака и других причин (Madsen et al . ).   В метаанализе 19 когортных исследований [13]  уровень общего ХС был обратно пропорционален смертности от респираторных и желудочно-кишечных заболеваний, большинство из которых имели  инфекционное происхождение.   В результате экспериментов на грызунах еще в 1996 году установлен рост случаев  рака  после снижения ОХС [14].  У лиц с семейной гиперхолестеринемией оказалась ниже смертность от рака [15].

Измерили профиль липидов[20]  у больных NSTEMI в течение первых суток госпитализации. 264 пациента из 517 имели уровень ХС-ЛПНП менее 105 мг\дл.  Через 3 года установлена смертность от всех причин в 2 раза выше в группе низкого ХС-ЛПНП (14,8% против 7,1%, р = 0,005). 

Среди пациентов  541 больницы определили [21]  уровень липидов у 136 905 больных, поступивших в первые 24 часа обострения ИБС. Половина больных имели: уровень ХС-ЛПНП менее 100 мг\дл , уровень ХС-ЛПВП менее 40 мг\дл.

Кроме того, многочисленные японские исследования [22]  показали, что высокий уровень LDL-C не является фактором риска смертности от ИБС у женщин любого возраста.     Имеющиеся данные из рандомизированных контролируемых исследований показывают, что замена насыщенного жира линолевой кислотой эффективно снижает уровень холестерина в сыворотке, но не подтверждает гипотезу, что это приводит к снижению риска смерти от ИБС  или от  всех причин. Результаты  The Minnesota Coronary Experiment  [11]  дополняют растущие доказательства того, что неполная публикация  данных способствовала переоценке выгод и недооценке потенциальных рисков, заменяя в питании  насыщенные жиры растительными маслами, богатыми линолевой кислотой.   Проблема в том, что сердечно-сосудистые  события развиваются чаще в коронарных артериях  в зонах стеноза менее 70%  просвета,  а также вне их. Диагностика и лечение этих больных затруднено скрытым течением атеросклероза и низким результатом стресс-тестов на ИБС.

 Рис.Помимо стимуляции переноса холестерина макрофагов, ЛПВП ингибируют воспалительную активацию эндотелия и способствует эндотелиальному восстановлению. Оба эффекта зависят от продуцирования NO эндотелия. Кроме того, HDL оказывают антиапоптотическое и антитромботическое действие.

Рис.Лечение и профилактика коронарного атеросклероза  (http://dx.doi.org/10.1136/bjsports-2016-097285

Исследования  TRIUMPH  и  IHCS [5].   Изучалась  связь  подклассов  ХС ЛПВП   (HDL-C)   прогнозом вторичной профилактики ИБС.Методы.  Проанализированы данные двух  когорт:  TRIUMPH study  обследовано  2465 больных острым инфарктом миокарда;   IHCS study обследовано 2414  пациента  методом коронарной ангиграфии.  Всем пациентам  определены базовые подклассы  ХС ЛПВП ультрацентрифугированием. Стратифицировали тертили  HDL-C  и два подкласса  (HDL₂-C, HDL₃-C). Пациенты были среднего возраста (TRIUMPH: 58.2 ± 12.2 лет; IHCS: 62.6 ± 12.6 лет).    Большинство из них были мужчины (TRIUMPH: 68.0%; IHCS: 65.5%). В трайле  IHCS были ниже значения  HDL-C  (34.6 ± 10.1 mg/dL) по сравнению  с  TRIUMPH (40 ± 10.6 mg/dL). Доля   HDL₃-C составила  >3/4   от  HDL-C (коэффициент  HDL₃-C/HDL-C  равнялся   0.78 ± 0.05  в обоих когортах).  Результаты.  За 2 года наблюдения   в исследовании TRIUMPH  смертность составила 226 случаев (9.2%).  За 5 лет наблюдения IHCS  летальность от инфаркта миокарда констатирована среди 401 больных (16.6%)  .  Не установлено зависимости событий  с уровнями  HDL-C  и  HDL₂-C.    В отличие от этого, низкий тертиль HDL₃-C достоверно ассоциировался  в каждой когорте  с высоким более 50%  риском. В трайле TRIUMPH корреляция смертности  с HDL₃-C  составляла HR  1.57; 95% CI, 1.13–2.18  ;  в исследовании  IHCS для показателя смертности от инфаркта миокарда  :  HR 1.55; 95% CI, 1.20–2.00).

Рис.  Скорректированные  сплайн-кривые параметров ЛПВП в ассоциации  с прогнозом  смертности и смертности  от  инфаркта миокарда.  По X-оси  представлены   значения параметров HDL-С  и по  Y-оси представлены  предикторы  смертности  через 2 года в TRIUMPH. А также   смертность от  инфаркта миокарда через  5 лет в IHCS после корректировки  всех кривых.   Пунктирные линии показывают  95% доверительный интервал. (А) для ХС ЛПВП, (В) HDL2-С, (С) HDL3-С.

  * Результаты были совместимы по модели 1, 2, и 3.

 Модель 1 была без корректировок в обеих группах.  Модель 2 была скорректирована  по GRACE score в TRIUMPH, и по возрасту и полу в IHCS.

 Выводы  TRIUMPH  и  IHCS [5].

1.Результаты проведенного  исследования,   дополненные приоритетным   биологическим, эпидемиологическим , клинически доказанным   материалом, дают право   выделить  подкласс HDL_{3    в}    качестве основного маркера риска.

2. Проводя вторичную профилактику, следует учитывать  повышенный риск для долгосрочных жестких клинических событий, связанных с низким уровнем  HDL₃-C.  Это не касается  значений  HDL₂-C  или     HDL-C.
3. Полученные результаты подчеркивают важность разделения ЛПВП на подклассы  для стратификации риска.

В исследовании  GISSI-HF  [4]    установлено значительное снижение  уровня  ХС ЛПНП  через 3 года лечения розувастатином.  Однако препарат не улучшал клинические показатели. Не было объяснено  отсутствие  различий в отношении первичных и вторичных конечных   точек.                                                                                        Назначение  больным ИБС  фибратов и никотиновой кислоты [6]  увеличивает концентрацию  ЛПВП,  но,  парадоксально,   не  сокращает смертность.        Применение  препарата  RVX-280  на фоне терапии статинами  повысило ЛПВП на 10,9%,  снизило ЛПНП на 16%, но не повлияло на частоту сердечно-сосудистых.осложнений. Есть  сообщения,  что  применение  ниацина  увеличивает  ЛПВП,  но   достоверно   не  улучшает  статистику  сердечно-сосудистого  риска ( Sekar Kathiresan. Massachusetts General Hospital, Boston ).  В исследовании  FIELD назначение фенофибрата в дозе 200 мг\сутки  в течение 5 лет больным сахарным  диабетом 2 типа значимо снизило  частоту сердечно-сосудистых событий, но незначительно повысило ХС ЛПВП на 2%. Тот же результат был получен  в трайле VA-HIT после лечения гемфиброзилом.   В  испытании The ACCORD Study Group проверяли гипотезу, что использование фенофибрата для повышения ХС ЛПВП плазмы и снижения триглицеридов плазмы у больных диабетом 2-го типа, уже получающих терапию симвастатином, приведет к дополнительной сердечно-сосудистой пользе по сравнению с терапией одним симвастатином. Однако частоты первичного исхода не различались достоверно между группой фенофибрата и плацебо во время 4.7 лет лечения и наблюдения  [8]  .Среди многоэтнических индивидуумов было установлено, что HDL-P более тесно связаны с субклиническим атеросклерозом и коронарными событиями, чем HDL-C [18]  .

      Mathew Budoff, MD, Los Angeles в исследовании MESA  среди 1500 женщин в пост-менопаузе установил прямую зависимость между уровнем ХС ЛПВП и толщиной интима-медиа сонной артерии. Установлена дисфункция среди крупных частиц ЛПВП. Американская ассоциация сердца (AHA) не рекомендует омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты для первичной профилактики ишемической болезни сердца. Кроме того, AHA не рекомендует жирные кислоты омега-3 для пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний или лиц с диабетом.  

  У  женщин с уровнем холестерина ЛПНП 70 мг / дл или ниже вероятность геморрагического инсульта может быть более чем в два раза выше, чем у женщин с уровнем холестерина ЛПНП от 100 до 130 мг / дл.                                                                                                        Препарат дальцетрапиб у больных сахарным диабетом   повысил концентрацию ХС ЛПВП на 31% по сравнению с плацебо. Ингибиторы  СЕТР [7]  значительно повышали уровни  ЛПВП ,но  существенно не влияли на кардиоваскулярные события .

Рис. (1) CETP проникает в HDL. (2) Образование пор с обоих концов CETP. (3) Поры сопрягаются с полостью в CETP, образуя канал для трансфера холестерина, (4) что приводит к уменьшению HDL в размере. (Иллюстрация Gang Ren / Berkeley Lab.)

Рис. Эффект анацетрапиба на уровень ЛПВП.

 Исследования CETP-ингибиторов дают противоречивые результаты. Так в исследовании ILLUMINATE терапия торцетрапибом, несмотря на значимое повышение уровня ЛПВП на 71% и снижение уровня ЛПНП на 24%, ассоциировалась с увеличением частоты развития ССЗ на 25% и общей смертности на 58%. Другой представитель данной группы препаратов – дальсетрапиб – в исследовании dal-OUTCOMES у больных, недавно перенесших острый коронарный синдром (ОКС), приводил к увеличению концентрации ХС ЛПВП в крови, но не отличался от плацебо по частоте возникновения первичных конечных точек (смерть от ИБС, нефатальный острый инфаркт миокарда, ишемический инсульт, нестабильная стенокардия и пр.).

Результаты исследований ILLUMINATE и dal-OUTCOMES позволяют предположить, что гипотеза о целесообразности повышения уровня ХС ЛПВП для борьбы с атеросклерозом не имеет сегодня  реальных подтверждений, следовательно, поиск аналогичных препаратов не имеет смысла. Таким образом, основной целью терапии, корректирующей уровень липидов в крови, по-прежнему является снижение уровня ХС ЛПНП в крови. В настоящее время статины (аторвастатин, розувастатин) превосходят все другие классы гиполипидемических средств в отношении снижения уровня данного показателя липидного профиля.

Выводы.

Разнообразие классов ЛПВП обусловлено  неоднородностью физических, химических, функциональных параметров частиц ЛПВП. Биологическая активность ЛПВП детерминирована композицией  белков и липидов. ЛПВП3 обладают выраженными  антиатерогенными свойствами. Однако при патологических состояниях наблюдается трансформация частиц ЛПВП и утрата естественного уровня метаболизма. Уровень ХС ЛПВП, связанный  с большим количеством ЛПВП2, ЛПВП3,  является негативным прогностическим фактором. Дисфункция ЛПВП ведет к атерогенному повреждению сосудов. Повышение уровня ЛПВП с вазопротекторными свойствами- задача будущей терапии.

Врач-геронтолог   Раповец В.А.